近日，再生医学省实验室举办了一场主题为“Musculoskeletal Biology and Translational Research”的小型研讨会，几十位学术大咖相聚广州，展开精彩的学术探讨，碰撞智慧的火花。中心主任柯华珠（David Ke）教授致欢迎辞，感谢各位与会嘉宾远道而来参加活动，并简要说明了举办此次研讨会的初衷。 中科院广州生物医药与健康研究院首席技术官Micky Tortorella从发展历程、学术布局、研究成果、人才队伍等方面对广州生物院和再生医学省实验室做了简要说明，并重点介绍了省实验室目前已开展的国际合作项目。

Marc Wein博士（哈佛大学医学院及牙医学院）做题为“揭示骨细胞分化和功能的分子机制”的报告，从骨细胞对甲状旁腺激素（PTH）通路的反应、骨细胞在骨承重中所起的作用、骨细胞如何发育和分化三方面介绍了自己的研究成果。数据显示，骨细胞是骨形成抑制剂骨硬化蛋白的主要生产位点，小鼠体内注射PTH后，骨硬化蛋白表达水平显著降低。分子生物学详细研究表明，PTH在细胞内可以磷酸化盐诱导激酶(SIK)2/3，这种磷酸化使SIK2/3失活，进而阻止其对HDAC4/5和CRTC磷酸化的能力，使其滞留于细胞浆中而不能转位到细胞核中，失去对SOST表达增加以及RANKL产量增加的转化调控。基于这些数据可以推测，抑制SIK2/3，如小分子抑制剂，可以减少骨硬化蛋白sclerostin的产生，进而增加骨形成。其次，骨细胞在骨骼承重机械传感方面起着重要作用。在正常情况下，由于机械载荷的作用，骨硬化蛋白的产量会降低。然而，在HDAC4/5敲除小鼠中，机械负荷的响应性被消除，表明HDAC4/5在调节骨硬化蛋白的生成中起着关键作用，结合这两部分实验进一步证实了骨细胞中PTH信号通路的重要性。此外，据数据显示，SP7也被称为Osterix，在骨细胞尤其是对骨细胞的树突形成的成熟和分化中起着关键作用。SP7调控另一种被叫做“骨钙蛋白（Osteocrin）“的蛋白，该蛋白通过cGMP/NPR3信号通路在早期骨细胞树突形成中有特异性的表达。该项研究为治疗衰老和/或糖皮质激素引起的骨细胞畸形而寻找新的药物靶点提供了有说服性的实验依据。

Ren Xu博士（美国康奈尔大学威尔·康奈尔医学院和厦门大学医学院）宣讲了题为“以SLIT3为靶点构建骨”的报告。在他的演讲中，他证明了血管系统是骨形成的看门人，在血管内皮中存在起关键作用的骨生成代谢因子，从而激化成骨细胞生成新骨。他发现SLIT3是一种成骨细胞来源的、受DNA结合型家族蛋白整合酶（SHN3）调控的促血管生成因子。Slits基因缺失导致骨内皮细胞减少，骨形成受损致骨量减少，部分逆转了Shn3 敲除小鼠高骨量表型。重组SLIT3蛋白在绝经后骨质疏松小鼠模型中既能促进骨折愈合，又能抵消骨丢失，表明成骨细胞和内皮细胞之间的结合对骨愈合至关重要，从而进一步研究分析表明, SLIT3是通过ROBO1受体激发β-catenin在成骨细胞中的活性而调节骨形成。因此，靶向SLIT3通路的药物可能成为血管靶向骨合成代谢治疗骨丢失的新途径。

柯华珠博士（广州再生医学与健康广东省实验室）介绍了“骨硬化蛋白抗体对骨质疏松症的作用机制及临床研究进展“。柯博士讲到，FDA最近批准治疗骨质疏松症的抗骨硬化蛋白（sclerostin）抗体药物Evenity是目前唯一针对骨生成的新药。20世纪90年代初期，治疗骨质疏松症的药物多为抗骨吸收药物，此类药物导致骨吸收减少，但同时也导致骨形成减少。本世纪初，针对骨生成的药物被开发，这类药物可以显著增加骨生成，但这类药物也会增加骨吸收。大约17年前，科学家们发现在南非一个偏远地区的荷兰后裔（Afrikaners）出现高骨量患者，后经诊断为SOST基因突变，导致其所编码的蛋白-骨硬化蛋白sclerostin缺失。此后，UCB和Amgen的科学家们进一步证明，骨硬化蛋白作为骨形成抑制剂，通过与Wnt信号竞争性结合其受体LRP5/6来抑制骨生成。骨硬化蛋白的丢失将打开Wnt信号通路，通过招募新的间充质细胞，或激活骨内膜细胞为活跃的成骨细胞来构建新的骨骼。临床前研究表明，抗骨硬化蛋白抗体能靶向结合到sclerostin蛋白分子上的第二个环状结构，阻断其与LRP5/6受体的结合，从而激活Wnt通路导致骨生成，同时还可抑制骨细胞RANKL的增加而抑制骨吸收。临床研究（Frame和Arch）也表明，在骨质疏松症患者中，肌肉注射Evenity可增加骨密度，使椎体骨骨折率和硬骨骨折率降低将近40-50%。因此，Evenity于2019年1月在日本获批，并于4月在美国获批，成为治疗骨质疏松症造成脆性骨折最有效的促进骨生成药物。

秦岭教授（香港中文大学）以“粤港澳大湾区生物医学和药物学合作平台和发展机遇”为题演讲，他首先从粤港澳大湾区规划纲要出发，介绍了大湾区各个城市的人口、GDP和产业优势，以及各自在大湾区发展中的优势，重点突出了科技创新的重要性，以及各地政府在创新和科技方面的投入。随后介绍了香港中文大学医学院骨科实验室仪器设备，人才队伍以及系列成果。秦教授从人口老龄化与医养结合、大健康产业中中医药和生物医药发展等方面介绍了大湾区合作发展的挑战和机遇，并强调“政、产、学，研，医，用”合作是成功的关键。

邹卫国博士（中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所）演讲了关于Piezo1蛋白及其作为骨骼细胞机械传感器的功能的最新发现。其研究表明，Piezo1蛋白在成骨细胞和破骨细胞中均有表达。长期以来，人们认为骨骼机械载荷和老化对骨生成和骨吸收都起着关键作用。宇航员因为失重而导致骨流失，然而，机械载荷和绝对压力对骨生成的影响机理尚不清楚。在他的研究中，当特异性敲除小鼠成骨细胞中的Piezo1蛋白时，骨密度明显降低，伴随骨小梁数目减少，同时破骨细胞活性增加，而成骨细胞活性无明显变化，最终结果导致骨折。分子生物学研究还表明，Piezo1基因敲除小鼠中各种有关胶原蛋白类型，尤其一型骨胶原蛋白基因表达和蛋白生成均显著降低，导致骨基质的形成降低或受损，而对骨生成骨吸收有影响的因子包括RANKL，OPG，SOST没有任何影响。因此，本研究提供了关于Piezo1在机械刺激下调节骨间质从而影响骨吸收的重要最新信息。

Micky Tortorella（中科院广州生物医药与健康研究院首席技术官）演讲主题为“小干扰核酸药物在骨关节炎的研究开发”，他首先从疾病特点、患病人群、当前治疗手段和社会负担等方面介绍了骨关节炎，然后针对该疾病选择相关靶点设计和筛选小干扰核酸，重点汇报了小干扰核酸药物在相关动物模型的药效以及未来临床试验的策略。

卢丽博士（广东省实验动物监测所）做题目为“非人类灵长类动物自发性强直性脊柱炎模型“的报告。强直性脊柱炎(AS)是一种慢性进行性脊柱炎症性关节炎，典型的AS影响骶髂关节，中轴骨骼，以及连接到骨头的肌腱或韧带。骨骼外器官，如眼睛，肠和皮肤，可经常受到影响。与AS相关的炎症过程可导致骨侵蚀、新骨生成和脊柱强直联合，后者可导致严重疼痛、脊柱活动度降低和僵硬度增加。中国人口中AS的平均患病率已报道为0.24%，男性与女性患病性别差异为7:1，该疾病多发生在15-30岁的年轻人中。目前对AS的治疗如NSAID抗炎药、糖皮质激素、TNF拮抗剂等还不能完全挽救AS的病情，所以，寻找副作用更少的新药疗法已成当务之急，非人类灵长类动物模型对这种疾病的科学研究至关重要。在她的研究中，他们筛选了数千只猴子，从中找出可为模仿人类疾病状况的模型。这些猴子的发病时间在4-10岁左右，发病率约为0.23%，与人类的发病率相仿。该模型的血清生物标志物也模拟了人类疾病，显示为IL-6增加，椎骨间纤维化形成，软骨钙化。使用该模型的详细研究表明，破骨细胞数量和活性下降，骨生成标志物增加。本研究发现，骨OPG表达降低，导致早期骨侵蚀增加，同时RANKL形成降低，导致破骨细胞活性降低。总结来说，动物模型为以寻找新的AS药物(s)治疗奠定了科学基础。

王涛博士（澳大利亚尼德兰兹西澳大利亚大学）做题为“SPARC是一种调节肌腱发育和代谢平衡的机械传感器”的演讲。他谈到，肌肉骨骼疾病是导致长期严重疼痛和身体残疾的最常见原因之一。研究表明，随着年龄的增长，肌腱的功能完整性会下降，导致老年组肌腱和韧带损伤显著增加。然而，尽管肌腱损伤和疾病所带来的负担越来越重，但与其他肌肉骨骼组织疾病相比，有效的治疗方法是有限的。因此，了解肌腱的发育及其代谢平衡稳态为新药开发奠定至关重要的基础。肌腱主要含有细胞外间质蛋白，如1型胶原蛋白。SPARC（分泌性富含半胱氨酸酸性蛋白，骨粘连蛋白）是一种可于胶原蛋白结合的基质细胞糖基化蛋白，参与胶原纤维的组装和原胶原蛋白的分泌与加工。在Sparc敲除新生小鼠中，肌腱生长并未出现异常。但直到第21天，动物进行更多的承重活动时肌腱才受到影响。与同龄的对照动物相比，Sparc敲除小鼠的肌腱明显变薄。这是由于胶原纤维直径变小所致，表明胶原纤维在缺乏SPARC的情况下成熟度受损表现异常。分子生物学研究表明，I型胶原蛋白在肌腱中的生成明显减少，肌腱的力学性能和强度明显降低，进入周围肌肉的嵌合深度变浅，成骨细胞/骨细胞凋亡增加，即使在载荷训练后骨量也并未增加。同时，机械加载Sparc KO敲除小鼠肌腱时，I型胶原纤维进一步减少，造成肌腱损伤。此项研究表明，SPARC是负责肌腱发育和维持其稳态平衡的机械传感器，为肌腱损伤提供了强有力的科学证明。