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EMBO J. | 科研团队合作揭示MyoD介导的组织代谢微环境在衰老过程中调控成体干细胞异质性的功能和分子机制
发布时间:2019-11-28

近日,广州再生医学与健康广东省实验室马普中心研究员、中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室朱大海教授与该实验室张勇教授合作,在国际权威杂志EMBO J. 上发表了题为“Muscle‐secreted granulocyte colony‐stimulating factor functions as metabolic niche factor ameliorating loss of muscle stem cells in aged mice”的研究论文。该研究团队首次提出了“骨骼肌纤维代谢在调控Pax7细胞异质性建立和维持过程中组织代谢微环境”的概念假设,并利用scRNA-seq等技术以及各种小鼠的遗传和衰老模型验证了这一假设。


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骨骼肌是人体最大的内分泌代谢器官,对于人体的正常运动、代谢、稳态维持、寿命决定发挥不可替代的作用。特别是随着人群老龄化的不断加重,由于衰老、代谢性疾病等导致的骨骼肌衰减所引发的衰老综合症发生率显著提高,严重影响了人们的生活质量。目前为止, 多数骨骼肌疾病仍未发现有效的治疗方法,很多骨骼肌疾病的致病机理尚未明确。

骨骼肌成体干细胞在骨骼肌发育、再生和衰老中发挥非常重要的功能,骨骼肌成体干细胞(Pax7细胞)具有一定的异质性,但其异质性组成、建立和维持的分子机制,以及其在再生和衰老过程中的功能仍待进一步研究。围绕这些科学问题,朱大海和张勇教授团队在2015年首次报道了Pax7Lo亚群细胞建立的分子机制(Wu et al. Nature Communications, 2015)。然而,在发育和衰老过程中,有关组织代谢微环境对Pax7细胞异质性建立和维持的研究尚无报道。

近年来,随着生命科学领域的深入研究,研究人员逐渐认识到,机体代谢的功能不仅为细胞活动提供物质和能量,更为重要的是细胞代谢具有十分重要的信号转导功能。骨骼肌肌组织由氧化和酵解两种代谢类型的肌纤维组成,有趣的是,Pax7干细胞直接粘附在具有不同代谢特征的骨骼肌纤维上。因此,在解剖学上,骨骼肌纤维为Pax7细胞提供了直接微环境(immediate niche)。基于此,该研究团队首次提出了“骨骼肌纤维代谢在调控Pax7细胞异质性建立和维持过程中组织代谢微环境”的概念假设,该研究利用scRNA-seq等技术以及各种小鼠的遗传和衰老模型验证了“组织代谢微环境“这一假设。具体如下:

首先,研究者们通过单细胞测序的方法进一步证明了Pax7Hi细胞和Pax7Lo细胞是两个不同的亚群,Pax7Hi亚群的细胞具有更强的干性,Pax7Lo亚群的细胞更倾向于分化(图1A)。此外研究者还发现,Pax7Hi亚群的细胞在年老小鼠中显著性减少(图1B-C)。衰老导致骨骼肌功能和再生的恶化,主要原因是干细胞数量和功能的下降。Pax7Hi亚群的特点是具有更强的干性,因此Pax7Hi亚群随年龄减少解释了老年小鼠骨骼肌再生和修复的下降。随后,研究者通过对年轻和年老小鼠的骨骼肌转录组测序发现,在小鼠衰老的过程中肌纤维代谢由酵解型代谢向氧化型代谢转变(图1D),提示肌纤维代谢调控骨骼肌成体干细胞的异质性。并且,研究者发现酵解型肌群胫骨前肌比氧化型肌群比目鱼肌富含更多的Pax7Hi亚群的细胞(图1E),表明在正常生理条件下小鼠体内骨骼肌代谢与骨骼肌成体干细胞异质性的相关性。通过遗传小鼠模型MCK-PPARβ,骨骼肌特异性的增强肌纤维的氧化代谢,研究者发现Pax7Hi亚群的比例明显减少(图1F)。以上结果证明骨骼肌纤维的代谢调控了骨骼肌成体干细胞Pax7Hi亚群的比例。


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图一 衰老过程中肌纤维代谢改变导致Pax7HI亚群减少


进一步,研究者证明肌纤维代谢如何调控了成体干细胞的异质性,并发现骨骼肌表达的G-CSF在年老小鼠中显著下调(图2A),且G-CSF在酵解纤维的表达显著高于氧化型纤维。利用G-CSF处理骨骼肌成体干细胞和G-CSFR敲除小鼠,证明了G-CSF对于骨骼肌成体干细胞Pax7Hi亚群的建立和维持起重要作用(图2B)。

MyoD是著名的决定细胞谱系的Master转录因子,以往的研究都聚焦在MyoD在骨骼肌细胞命运决定中的功能和分子机制,而MyoD在成熟的骨骼肌纤维中的功能未见报道。该团队的研究工作首次发现了MyoD在成熟的骨骼肌纤维中以糖酵解代谢依赖的方式调控csf3基因表达的功能(图2C-D),为扩展人们对经典细胞谱系决定的Master转录因子新功能的认识提供了新的视角。


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图二 肌纤维代谢过程中通过MyoD调控G-CSF对于Pax7HI亚群建立的必要性


最后,研究人员证明了肌纤维分泌的G-CSF作为代谢微环境如何调控Pax7Hi亚群。骨骼肌成体干细胞的自我更新是通过不对称分裂实现,并且Pax7Hi亚群的细胞能够进行不对称分裂。研究者猜想G-CSF通过促进不对称分裂富集Pax7Hi亚群的细胞。通过G-CSF处理分裂的骨骼肌成体干细胞,发现G-CSF促进Pax7Hi和Pax7Mi亚群的细胞不对称分裂富集Pax7Hi亚群的细胞(图2A-B)。因此肌纤维代谢通过MyoD调控G-CSF,并通过促进不对称分裂富集Pax7Hi亚群细胞。研究人员进一步探讨,是否可以通过增强肌纤维代谢缓解老年小鼠Pax7Hi亚群的减少。锻炼能够有效增强肌纤维的酵解代谢,并且研究者表明通过长期锻炼干预肌纤维代谢可以改善老年小鼠中骨骼肌成体干细胞的异质性(图2C)。


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图三 G-CSF通过促进不对称分裂富集Pax7Hi亚群


综上,该研究首次在整体动物水平方面 (in vivo) 证明了成体干细胞组织“代谢微环境”的概念,在分子机制上发现了MyoD作为metabolic sensor的新功能,在生理功能上建立了锻炼在衰老过程中维持Pax7Hi和Pax7Mi亚群细胞的重要作用。其研究结果为锻炼身体增强骨骼肌干细胞功能提供了理论依据,同时也为探索应用不同亚群干细胞治疗骨骼肌萎缩等相关疾病提供了新的思路。


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