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新突破:生物岛实验室与斯坦福大学合作团队揭示细胞粘附分子Neurexins新功能
发布时间:2021-04-28

021年4月22日,生物岛实验室罗富均团队和斯坦福大学Thomas Südhof团队再次合作在Nature Communications发表文章Neurexins regulate presynaptic GABAB-receptors at central synapses揭示Neurexins在调控突触前GABAB受体的定位和功能起着重要作用。这是两个团队继2020年3月在EMBO J杂志上发表文章Neurexins cluster Ca2+ channels within the presynaptic active zone进一步证明Neurexins作为关键的组织者对突触前活动区的分子架构起着精细的调节。

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Neurexins是进化上保守的细胞粘附分子,在突触形成和神经环路功能起着关键作用。其基因突变也被报道与各种神经精神疾病如自闭症谱系障碍等密切关联。在脊椎动物中,neurexins由三个不同的基因(Nrxn1,Nrxn2 和Nrxn3)编码;每个基因均表达由独立启动子驱动的长α-和短β-neurexin。此外,neurexins在不同位点的剪接,导致生成上千种剪接变体。Neurexins的不同亚型及其剪接变体在不同的神经元中可能呈现特定的表达模式,并通过与类型各异的配体交互作用,从而在特定的神经元环路中起着重要而各异的功能调控。

为了实现对神经递质快速精确释放的调控,突触前活动区在神经末梢以纳微级精密组织架构执行四个关键功能:束缚突触囊泡在释放位点、成熟化突触囊泡以备快速的Ca2+触发融合、聚集电压门控Ca2+通道、协调突触后纳米柱的精密对接。研究表明,突触前活动区的重要功能均由进化上保守的关键分子介导,包括RIM,RIM结合蛋白,ELKS/Bruchpilot和Munc13等。这些分子与其他信号蛋白相互作用,以调控Ca2+通道的数量及其与突触囊泡的紧密耦合。此外,Ca2+通道在突触前活动区的表达,分布和功能特性还可能受到各种G蛋白偶联受体的广泛调节,并诱导各种形式的短时程和长时程突触可塑性,从而极大增强了突触计算的能力。
GABAB受体是由哺乳动物大脑中最主要的抑制性神经递质GABA特异激活的G蛋白偶联受体。GABAB受体在几乎所有神经元的突触前和突触后以及星形胶质细胞中均广泛表达,并在调节突触功能和短期可塑性中起重要作用。突触前GABAB受体的激活通过抑制Ca2+通道的活性或者Ca2+通道非依赖的其他机制,显著抑制兴奋性和抑制性突触中神经递质的释放。然而,GABAB信号转导复合体组装的分子机制尚不清楚。
研究人员结合分子、遗传、病毒、光遗传学、电生理、免疫组化、超分辨光学显微成像技术等交叉学科手段,通过系统比较中枢四种不同的模型突触,包括脑干的calyx of Held兴奋性突触、海马CA1锥体神经元的兴奋性和抑制性突触、小脑蓝状细胞抑制性突触,发现敲除所有的neurexins均能有效降低G-蛋白偶联GABAB受体对神经递质释放的调控。STORM超分辨光学成像进一步揭示neurexins的缺失导致突触末梢GABAB受体空间分布受损。该结果首次提示neurexins 作为关键分子调节突触前G-蛋白偶联的代谢型受体,从而扩展了neurexins在突触前活动区作为中心组织者的作用。
   生物岛实验室的罗富均研究员是该论文的独立通讯作者,斯坦福大学Thomas Südhof团队的Alessander Sclip博士作出了同等重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金及生物岛实验室等项目的支持。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-22753-5

生物岛实验室罗富均课题组简介

本课题组聚焦于神经环路的突触和分子机制,通过结合转基因小鼠及分子和基因手段,结合膜片钳记录、光学成像、免疫组化、光遗传和行为学等交叉学科技术,探索与重大脑疾病密切相关的重要分子,深入理解大脑神经环路形成的分子机制以及突触异变的分子病理机制,从而促进对重大脑疾病诊断治疗的创新发展。

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