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Nature | 陈捷凯课题组揭示RNA调控异染色质形成的新机制
发布时间:2021-03-16

2021年3月4日,中国科学院广州生物医药与健康研究院、生物岛实验室专家团队——陈捷凯课题组在国际顶级期刊Nature上发表了题为“The RNA m6A reader YTHDC1 silences retrotransposons and guards ES cell identity”的研究论文。该研究发现带有一种化学修饰的RNA,能够“监视”并关闭“外来序列”的DNA。研究提出RNA调控遗传信息的新通路,还证明这一通路在干细胞维持中的重要功能,为分子生物学、遗传学、细胞生物学、再生医学等诸多研究提供基础理论支撑。

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科学猜想之起源

染色质由DNA和组蛋白形成,可分为常染色质和异染色质,其中,常染色质处于松散的状态,基因活跃表达,而异染色质则处于紧密状态,基因一般不表达或低表达。早在2013年,陈捷凯团队发现将“成熟”的体细胞“返老还童”回更年轻的胚胎干细胞状态的过程中,异染色质的形成就是抑制该过程的主要障碍之一(Jiekai Chen, et al., Nature Genetics, 2013),由此他们推导异染色质的形成或许是不同细胞命运状态形成和维持的重要的机制,因此类似于“黑洞”一样的异染色质研究,将为生命本质的认识带来众多全新的视野。

过去积累的研究已知“外来序列”的DNA主要分布于转录不活跃的异染色质中,但这些外来DNA如何被监控被不为人所知。陈捷凯团队发现这些“外来序列”也能够被低丰度转录成RNA,并且这些RNA上含有m6A修饰,这一发现引起团队成员的注意:这些“外来序列”为什么能够转录、转录出来的RNA上的m6A修饰有什么样的功能?以往研究都只知道m6A修饰能够促进RNA降解从而降低蛋白的含量,但是这些“外来序列”转录出来的RNA水平本来就很低,同时大部分也不具备编码蛋白质的能力,如果这些被修饰的RNA还是通过降解来起作用,那就是细胞自身的一种“内耗”,显然对精密而高效的生命过程并不合理。由此,研究人员大胆提出“外来序列”这种低丰度转录及m6A修饰或许与异染色质形成本身有关。

科学验证之大揭秘

一、RNA研究领域里程碑式的发现——异染色质的形成是受具有m6A修饰的“外来遗传信息”来源的RNA调控的。这些RNA上的m6A修饰通过特异性识别蛋白YTHDC1,可以将表观遗传因子SETDB1招募到染色质并催化组蛋白H3K9me3修饰与异染色质化。即RNA m6A的存在,就像给RNA加了一个门把手,特异识别这个标签的蛋白YTHDC1,就像一把手来“抓住”这个门把手,然后再把H3K9me3这样一把锁,锁在这些RNA所结合的DNA和染色质上,实现把这些DNA关起来。

二、以上RNA调控异染色质的新机制也调控了胚胎干细胞的干性。胚胎干细胞是具有发育成熟个体中所有细胞类型潜力的干细胞,但不能参与胚外(滋养外胚层)的发育,而二细胞期细胞(2C)具有发育的全能型,能够同时发育到胚内和胚外。

本研究发现在小鼠胚胎干细胞中,RNA m6A通过其阅读器蛋白YTHDC1调控H3K9me3和异染色质形成,从而沉默逆转录转座子元件并限制该细胞转化为2C-like细胞,而敲除YTHDC1后胚胎干细胞变成2C细胞,获得发育的全能型,揭示了YTHDC1对胚胎干细胞的细胞命运维持起关键作用。科研人员解释,RNA调控异染色质的新机制如果受到干预,胚胎干细胞中本应沉默的诸多“外来序列“就开失去控制开始表达,产生一个副作用就是破坏了胚胎干细胞的多能性,使细胞往发育更早期的细胞命运状态转变,因此,这一机制对胚胎干细胞的细胞命运维持起关键作用。

中科院遗传发育所曹晓风院士指出,“该研究揭示了m6A调控染色质修饰水平与维持转座子沉默状态的新机制,系统验证了其在小鼠胚胎干细胞维持中的生物学功能,更新了人们对胚胎干细胞命运决定机制的认知,毫无疑问为该领域的重大发现与突破。”      

中科院北京基因组研究所杨运桂研究员指出,“该成果揭示了调控染色质的新功能,对理解m6A的生理功能、染色质调控、干细胞干性调控有新的启发。”

陈捷凯研究员为该论文的通讯作者,陈捷凯研究组博士生刘家栋、高铭蔚,生物岛实验室副研究员何江平为论文的共同第一作者。研究工作得到了生物岛实验室多个课题组的支持,以及中国科学院基础前沿科学研究计划(“从0到1”原始创新项目)、生物岛实验室重点项目、国家自然科学基金委、国家重点研发计划等的资助。

原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-021-03313-9

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